Η ιατρική σχολή του Northwestern Medicine στις ΗΠΑ και το γερμανικό ερευνητικό κέντρο CECAD για τη γήρανση του Πανεπιστημίου της Κολωνίας ανήκουν στα ιδρύματα που μελετούν πώς ξεκινούν οι νευροεκφυλιστικές παθήσεις σε μοριακό επίπεδο. Δύο ξεχωριστές ομάδες τους δημοσίευσαν ευρήματα που συγκλίνουν σε μια κοινή ιδέα: η δυσλειτουργία των εγκεφαλικών κυττάρων εμφανίζεται πολύ πριν αυτά χαθούν. Η πρώτη μελέτη, με επικεφαλής τη δρ Loukia Parisiadou, εστιάζει στη νόσο του Πάρκινσον, ενώ η δεύτερη, υπό τον καθηγητή David Vilchez, συνδέει τη γήρανση με τη νόσο Χάντινγκτον και την πλευρική μυατροφική σκλήρυνση (ALS).
- Μετάλλαξη του γονιδίου LRRK2 βλάπτει επιλεκτικά τους πιο ευάλωτους νευρώνες ντοπαμίνης πριν από την απώλειά τους.
- Η πρωτεΐνη EPS8 συσσωρεύεται με την ηλικία και προάγει τη συγκόλληση τοξικών πρωτεϊνών στα νευρικά κύτταρα.
- Και οι δύο μελέτες εντοπίζουν πιθανούς στόχους για έγκαιρη, τροποποιητική της νόσου θεραπεία.
Το γονίδιο LRRK2 χτυπά τους νευρώνες που κινδυνεύουν πρώτοι
Η ομάδα του Northwestern, σε δημοσίευση στο Nature Communications, μελέτησε το LRRK2, μία από τις συχνότερες γενετικές αιτίες του Πάρκινσον. Η νόσος χαρακτηρίζεται από την απώλεια νευρώνων που παράγουν ντοπαμίνη σε μια περιοχή του εγκεφάλου που ονομάζεται μέλαινα ουσία, όμως δεν πλήττονται όλοι εξίσου: κάποιοι είναι εξαιρετικά ευάλωτοι, ενώ άλλοι παραμένουν ανθεκτικοί.
Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι το LRRK2 είναι συγκεντρωμένο ακριβώς στους πιο ευάλωτους υποτύπους νευρώνων, τόσο σε ποντίκια όσο και σε ανθρώπους. Με τεχνικές απεικόνισης υψηλής ανάλυσης έδειξαν ότι η μεταλλαγμένη μορφή διαταράσσει τις «ενεργές ζώνες», τα εξειδικευμένα σημεία απελευθέρωσης ντοπαμίνης, μειώνοντας την έκκρισή της σε ζωντανά ποντίκια.
«Η μετάλλαξη διαταράσσει επιλεκτικά τη λειτουργία των νευρώνων που είναι πιο ευάλωτοι, πριν αυτοί χαθούν — κι αυτό μας δίνει τη δυνατότητα να μελετήσουμε ένα πρωιμότερο και πιθανώς πιο θεραπεύσιμο στάδιο», ανέφερε η Parisiadou.
Σε μοριακό επίπεδο, η μεταλλαγμένη πρωτεΐνη αυξάνει τη φωσφορυλίωση των πρωτεϊνών RAB3, παρεμποδίζοντας τη συνεργασία τους με τις RIM1 και RIM2 που οργανώνουν τα σημεία απελευθέρωσης ντοπαμίνης. Οι μετρήσεις έγιναν σε ξύπνια ζώα εν κινήσει, κάτι που, όπως τονίζει η ερευνήτρια, καθιστά το εύρημα πιο σχετικό με την πραγματική εξέλιξη της νόσου.
Η πρωτεΐνη EPS8 συνδέει τη γήρανση με τη συσσώρευση τοξικών πρωτεϊνών
Η γήρανση είναι ο ισχυρότερος γνωστός παράγοντας κινδύνου για τις νευροεκφυλιστικές παθήσεις, όμως παραμένει ασαφές ποιες μοριακές αλλαγές πυροδοτούν την εκδήλωσή τους. Η ομάδα του καθηγητή Vilchez, σε δημοσίευση στο Nature Aging, μελέτησε το ζήτημα στο μικροσκοπικό νηματώδη σκώληκα Caenorhabditis elegans.
Στο επίκεντρο βρέθηκε η EPS8, μια πρωτεΐνη που συσσωρεύεται καθώς ο οργανισμός γερνά. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι τα αυξημένα επίπεδα και η υπερδραστηριοποίηση του μονοπατιού σηματοδότησης RAC προάγουν την παθολογική συσσώρευση πρωτεϊνών και τον νευροεκφυλισμό — χαρακτηριστικά τόσο της νόσου Χάντινγκτον όσο και της ALS. Όταν μείωσαν τη δράση της EPS8, τα τοξικά συσσωματώματα έπαψαν να συσσωρεύονται και διατηρήθηκε η λειτουργία των νευρώνων.
Επειδή η EPS8 και τα συνεργαζόμενα μόρια έχουν διατηρηθεί εξελικτικά και υπάρχουν και στα ανθρώπινα κύτταρα, η ομάδα δοκίμασε τον μηχανισμό σε ανθρώπινα κυτταρικά μοντέλα των δύο νόσων, με ανάλογα αποτελέσματα. «Είναι εξαιρετικά συναρπαστικό ότι οι μηχανισμοί που ανακαλύψαμε στον C. elegans διατηρούνται και στα ανθρώπινα κύτταρα», σχολίασε ο Vilchez.
Γιατί έχει σημασία το «πριν»
Και οι δύο εργασίες ενισχύουν την αυξανόμενη άποψη ότι η βλάβη ξεκινά στις συνάψεις και στη λειτουργία των κυττάρων, όχι από τον ίδιο τον θάνατο των νευρώνων. Πρακτικά, αυτό σημαίνει πως εντοπίζεται ένα χρονικό παράθυρο πριν από τη μη αναστρέψιμη ζημιά, εκεί όπου μια θεραπεία θα είχε τις μεγαλύτερες πιθανότητες να αλλάξει την πορεία της νόσου.
Για τους ασθενείς, τα ευρήματα δεν αποτελούν άμεση θεραπεία, αλλά χαρτογραφούν στόχους. Ήδη αρκετές θεραπείες που στοχεύουν το LRRK2 βρίσκονται σε κλινική ανάπτυξη, ενώ η EPS8 και το μονοπάτι της αναδεικνύονται ως πιθανοί μελλοντικοί στόχοι. Όπως σημειώνει η Parisiadou, μπορεί πλέον να ελέγχεται αν μια πειραματική θεραπεία αποκαθιστά τη σηματοδότηση ντοπαμίνης ακριβώς στους νευρώνες που κινδυνεύουν περισσότερο.
Πιστεύετε ότι η έγκαιρη μοριακή διάγνωση θα αλλάξει τον τρόπο αντιμετώπισης παθήσεων όπως το Πάρκινσον και η ALS; Μοιραστείτε τη γνώμη σας.
